Во время теракта на мосту Тобина в Бостоне среди других заложников оказывается ветеран Эрик Дэниелс с младшей сестрой Мэдди. Вместе с остальными находящимися на мосту автомобилистами они становятся заложниками террористов. Но Эрик не может бездействовать и решает дать им отпор в одиночку.
2006 год. Леон С. Кеннеди прибывает в Белый дом расследовать хакерскую атаку и на месте застает очередной прорыв зомби, вскоре успешно подавленный. Там же Леон встречает Клэр Редфилд, у которой назначена встреча с только что погибшим пресс-секретарём, а также имеются сведения об аналогичном прорыве T-вируса в Панамстане несколько лет назад. Кажется, это часть чьего-то зловещего плана.